Θεραπευτικές εξελίξεις στην αντιμετώπιση Εγκεφαλικών Επεισοδίων κατά το 2009 PDF Print E-mail

Κων/νος Βέμμος, Παθολόγος, Διευθυντής ΕΣΥ
Υπεύθυνος Μονάδας Οξέων Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων,
Θεραπευτική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών,
Νοσοκομείο “Αλεξάνδρα”

 

1. Πρωτογενής πρόληψη

Η Κολπική Μαρμαρυγή (ΚΜ) παραμένει να είναι ο δεύτερος παράγοντας κινδύνου μετά την υπέρταση σε σχέση με τα  Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια (ΑΕΕ). Αυτό το έτος σημαντικές μελέτες δημοσιεύθηκαν όσον αφορά την πρόληψη των ΑΕΕ σε ασθενείς με ΚΜ. Στη μελέτη ACTIVE-I συγκρίθηκε κλοπιδογρέλη και ασπιρίνη έναντι ασπιρίνης σε 7554 ασθενείς με Κολπική Μαρμαρυγή (ΚΜ)  που είχαν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου (ΑΕΕ) και δεν μπορούσαν να λάβουν αντιπηκτική αγωγή.1 Ο συνδυασμός κλοπιδογρέλης-ασπιρίνης συνδυάσθηκε με μειωμένο ποσοστό συνδυασμένων σημαντικών αγγειακών συμβαμάτων (6.8% το χρόνο για το συνδυασμό κλοπιδογρέλης-ασπιρίνης έναντι  7.6% της ασπιρίνης  σχετικός κίνδυνος 0.89, 95%CI 0.81-0.98  p<0.01). Τα ΑΕΕ στην ομάδα συνδυασμού κλοπιδογρέλης-ασπιρίνης ήσαν 2.4% κατά έτος έναντι 3.3% της ομάδας ασπιρίνης (RR 0.72, 95%CI 0.62-0.83 p<0.001). Το όφελος όμως του συνδυασμού στη μείωση των σημαντικών αγγειακών συμβαμάτων χάθηκε λόγω του αυξημένου κινδύνου αιμορργιών (σημαντικά αγγειακά συμβάματα μειώθηκαν 0.8% κατ’ έτος ενώ οι μείζονες αυξήθηκαν κατά 0.7% στο αντίστοιχο χρονικό διάστημα.

Πολύ σημαντική μελέτη, που ενδεχομένως αλλάξει την αντιπηκτική αγωγή σε ασθενείς με ΚΜ, δημοσιεύθηκε αυτό το έτος (μελέτη RE-LY).2 Στη μελέτη αυτή δοκιμάσθηκε ένας άμεσος αναστολέας της θρομβίνης (dabigatran) σε δύο διαφορετικές δόσεις σε σχέση με την κλασική αντιπηκτική αγωγή με warfarin (INR 2.0-3.0). Η μελέτη αφορούσε 18113 ασθενείς υψιλού κινδύνου για εμβολικά επεισόδια (CHADS2 score ≥1) που τυχαιοποιήθηκαν σε 3 ομάδες: ομάδα warfarin, ομάδα dabigatran 110mg δις ημερησίως και ομάδα dabigatran 150mg επίσης δις ημερησίως. Πρωτεύοντα καλυκτικά σημεία ήσαν συνδυασμένα εμβολικά επεισόδια (ισχαιμικά/αιμορραγικά ΑΕΕ και περιφερικές εμβολές). Μετά από μέση διάρκεια 2 ετών της μελέτης τα πρωτεύοντα καταλυτικά σημεία κατά έτος ήσαν: 1.69% το χρόνο στην ομάδα της warfarin, 1.53% στην ομάδα dabigatran 110mg (RR 0.91  95%CI, 0.74-1.11, p<0.001) για μη κατωτερότητα έναντι της warfarin, και 1.11% στην ομάδα dabigatran 150mg (RR 0.66  95%CI, 0.53-0.82,  p<0.001)για ανωτερότητα έναντι της warfarin. Τα ποσοστά σημαντικών αιμορραγιών ήταν 3.36% το χρόνο στην ομάδα warfarin έναντι 2.71% το χρόνο στην ομάδα dabigatran 110mg (p=0.003) και 3.11% το χρόνο στην ομάδα dabigatran the150mg (p=0.31). Η μελέτη συνεπώς έδειξε ότι η δόση των 110mg dabigatran είχε παρόμοια ποσοστά θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε σχέση με την warfarin αλλά λιγώτερες αιμορραγικές επιπλοκές, ενώ η δόση των 150mg υπερείχε σημαντικά της warfarin σε σχέση με την πρόληψη των θρομβοεμβολών αλλά παρόμοια ποσοστά αιμορραγικών συμβαμάτων. 

Η dronedarone είναι ένα νέο αντιαρρυθμικό φάρμακο (class-III) με φαρμακολογικό προφίλ παρόμοιο με αυτό της amiodarone αλλά με σημαντικές διαφορές λόγω του ότι δεν περιέχει στο μόριό του ιώδιο. Έχει μικρό σχετικά χρόνο ημίσειας ζωής (περίπου 24 ώρες) και δεν παρουσιάζει επλοκές από τον θυρεοειδή και τον πνευμονικό ιστό. H μελέτη ΑΤΗΕΝΑ είναι μια τυχαιοποιμένη μελέτη σε ασθενείς με παροξυσμική ή εμένουσα ΚΜ, στην οποία διερευνήθηκε η dromedarone σε σχέση με placebo σε 4628 ασθενείς που λάμβαναν ήδη αντιπηκτική ή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή.3,4 Σε μία post-hoc ανάλυση της μελέτης, ασθενείς που λάμβαναν dromedarone παρουσίασαν μικρότερο ποσοστό ΑΕΕ κατά 34% (RR 0.66 95%CI, 0.46-0.96, p=0.027) και απόλυτη μείωση από 1.8% σε 1.2% ετησίως.

 2. Θεραπεία οξείας φάσης

Η χρήση ελαστικών καλτσών σε ασθενείς με οξύ ΑΕΕ εκτιμήθηκε σε τυχαιοποιημένη πoλυκεντρική μελέτη έναντι ασθενών που δεν χρησημοποίησαν. Έτσι 2518 ασθενείς που δεν μπορούσαν να βαδίσουν και εισήχθησαν εντός της 1ης εβδομάδας από την έναρξη της νόσου εισήχθησαν στη μελέτη. Ασθενείς που χρησιμοποίησαν ελαστικές κάλτσες παρουσίασαν 10.0% συμπτωματική ή ασυμπτωματική εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση έναντι 10.5% αυτών χωρίς (HR 0·5, 95%CI  1·9% to 2·9%). Η χρήση ελαστικών καλτσών συνοδεύτηκε από περισσότερες τοπικές επιπλοκές (εσχάρες, έλκη, κλπ) (odds ratio 4·18, 95%CI 2·40–7·27).5

Η μελέτη International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) συνέκρινε την ανοιχτή χειρουργική επέμβαση με απολίνωση (clipping) των μικρών έως μετρίου βαθμού ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων σε ασθενείς με υπαραχνοειδή αιμορραγία (SAH) έναντι της ενδοαγγειακής απόφραξης του ανευρυσμάτων με συνθετικά coiling (2143 ασθενείς).6 Τα αρχικά αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι η ενδοαγγειακή θεραπεία με coiling υπερτερούσε της χειρουργικής κατά  22.6% στ σχετική μείωση κινδύνου και κατά 6.9% στην απόλυτη μείωση κινδύνου θανάτου ή βαρείας αναπηρίας (κλίμακα Rankin 3 έως 6) 1 έτος μετά. Τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της μελέτης ISAT μετά από μέση παρακολούθηση 9 ετών έδειξαν ότι δεν υπήρξε πλέον καμμία διαφορά στη συχνότητα του θανάτου ή αναπηρίας  μετά τα 5 έτη παρά την κατά 3% απόλυτη αύξηση της θνητότητας σε 5 έτη (p=0.03) στους ασθενείς με ανοιχτή χειρουργική επέμβαση και παρά τον μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπής της αιμορραγίας στον 1ο χρόνο στους ασθενείς με ενδοαγγειακή θεραπεία.

Η συσκευή Multi-MERCI χρησιμοποιήθηκε σε μια σειρά 164 ασθενών με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ σε συνδυασμό με ή χωρίς θρομβολυτική αγωγή (σε 131 αθενείς χρησιμοποιήθηκε η νέα L5 συσκευή).7 Με τη συσκευή αυτή επιτυγχάνεται μηχανική απομάκρυνση του θρόμβου από μεγάλο ενδικράνια αγγείο (συνήθως μέση εγκεφαλική αρτηρία). Με τη συσκευή αυτή επιτεύχθηκε επανασηράγγωση των αρτηριών στο 57% των ασθενών που θεραπεύθηκαν μόνο με τη χρήση της συσκευής και στο 69.5% των ασθενών που έλαβαν συγχρόνως ενδοαρτηριακώς rt-PA. Υπήρξε μια σχετική μείωση της θνητότητας κατά 27% στην ομάδα ασθενών με επανασηράγγωση έναντι της ομάδας χωρίς επανασηράγγωση. Το ποσοστό σοβαρών επιπλοκών σχετιζόμενο με τη χρήση της συσκευής ήταν 2.4%, που κρίνεται αρκετά ικανοποιητικό. Η αφαίρεση του θρόμβου στην οξεία φάση ισχαιμικών ΑΕΕ με χρήση μηχανικών συσκευών εκτιμάται σε 2 τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτης (MR RESCUE και IMS III).

Μια σημαντική επίσης πρόοδος επιτεύχθηκε κατά την οξεία φάση των ισχαιμικών ΑΕΕ με τη χρήση των self-expanding stents. Σε δύο μικρές σειρές ασθενών επιτεύχθηκε επανασηράγγωση των αρτηριών σε ποσοστά 92% και 100%. Υπήρξε μόνο μία συμπτοματική εγκεφαλική αιμορραγία, ενώ στον 1ο μήνα εντελώς ανεξάρτητοι ασθενείς στις καθημερινές τους ασχολίες ήταν σε ποσοστό 45%.8,9 Το μειωνέκτημα των μεθόδων αυτών είναι η μόνιμη παραμονή των stents και η χρήση της διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής. Παρά τις δυσκολίες πιστεύεται ότι η θεραπευτική αυτή προσέγγιση είναι μια υποσχόμενη μελλοντική αποτελεσματική θεραπεία. 

 3. Δευτερογενής πρόληψη

Μακροχρόνια αποτελέσματα της μελέτης CAVATAS (ενδαρτηρεκτομή έναντι αγγειοπλαστικής σε ασθενείς με συμπτωματική στένωση της καρωτίδας) δημοσιεύθηκαν κατά το έτος 2009. Ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική είχαν 3 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο επαναστένωσης συγκρινόμενοι με τους ασθενείς που έκαναν ενδαρτηρεκτομή (HR 3.14 95%CI, 1.87-5.26, p<0.0001). O μακροχρόνιος κίνδυνος υποτροπών παροδικού ισχαιμικού ΑΕΕ ή ισχαιμικού ΑΕΕ (μη σχετιζόμενου με τον αρχικό από τις επεμβάσεις κίνδυνο) ήταν κατά 66% μεγαλύτερος στην ομάδα της αγγειοπλαστικής (HR 1.66, 95%CI, 0.99-2.80).10,11 Η φτωχή έκβαση της ομάδας ασθενών οφείλεται σε μεγάλο μέρος ότι σε  πολλούς ασθενείς δεν τοποθετήθηκε stent. Με ενδιαφέρον αναμένονται τα αποτελέσματα της μελέτης που διεξάγεται στις ΗΠΑ που συγκρίνει τοποθέτηση stent μετά από αγγειοπλαστική σε σχέση με την ενδαρτηρεκτομή (CREST trial).

 

Βιβλιογραφία

  1. The ACTIVE Investigators. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360:2066 –2078.
  2. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139 –1151.
  3. Hohnloser SH, Crijns HJGM, van Eickels M, Gaudin C, Page RL, Torp-Pedersen C, Connolly SJ; for the ATHENA Investigators. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360:668–678.
  4. Connolly SJ, Crijns HJ, Torp-Pedersen C, van Eickels M, Gaudin C, Page RL, Hohnloser SH; for the ATHENA Investigators. Analysis of stroke in ATHENA: a placebo-controlled, double-blind, parallel-arm trial to assess the efficacy of dronedarone 400 mg BID for the prevention of cardiovascular hospitalization or death from any cause in patients with atrial fibrillation/atrial flutter. Circulation. 2009;120:1174 –1180.
  5. Eff ectiveness of thigh-length graduated compression stockings to reduce the risk of deep vein thrombosis after stroke (CLOTS trial 1): a multicentre, randomised controlled trial. The CLOTS Trials Collaboration. Lancet 2009; 373: 1958–65.
  6. Andrew J Molyneux, Richard SC Kerr, Jacqueline Birks, Najib Ramzi, Julia Yarnold, Mary Sneade, Joan Rischmiller, for the ISAT collaborators. Risk of recurrent subarachnoid haemorrhage, death, or dependence and standardised mortality ratios after clipping or coiling of an intracranial aneurysm in the International Subarachnoid Aneurysm Trial(ISAT): long-term follow-up. Lancet Neurol. 2009;8:427– 433.
  7. Smith WS, Sung G, Saver J, Budzik R, Duckwiler G, Liebeskind DS, Lutsep HL, Rymer MM, Higashida RT, Starkman S, Gobin YP; Multi MERCI Investigators, Frei D, Grobelny T, Hellinger F, Huddle D, Kidwell C, Koroshetz W, Marks M, Nesbit G, Silverman IE; for the Multi MERCI investigators. Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke final results of the Multi MERCI trial. Stroke. 2008;39:1205–1212.
  8. Brekenfeld C, Schroth G, Mattle HP, Do DD, Remonda L, Mordasini P, Arnold M, Nedeltchev K, Meier N, Gralla J. Stent placement in acute cerebral artery occlusion: use of a self expandable intracranial stent for acute stroke treatment. Stroke. 2009;40:847– 852.
  9. Levy EI, Siddiqui AH, Crumlish A, Snyder KV, Hauck EF, Fiorella DJ, Hopkins LN, Mocco J. First food and drug administration-approved prospective trial of primary intracranial stenting for acute stroke: Saris (stent-assisted recanalization in acute ischemic stroke). Stroke. 2009;40: 3552–3556.
  10. Ederle J, Bonati LH, Dobson J, Featherstone RL, Gaines PA, Beard JD, Venables GS, Markus HS, Clifton A, Sandercock P, Brown MM. Endovascular treatment with angioplasty or stenting versus endarterectomy in patients with carotid artery stenosis in the Carotid And Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study (CAVATAS): long-term follow-up of a randomised trial. Lancet Neurol. 2009;8:898–907.
  11. Bonati LH, Ederle J, McCabe DJ, Dobson J, Featherstone RL, Gaines PA, Beard JD, Venables GS, Markus HS, Clifton A, Sandercock P, Brown MM. Long-term risk of carotid restenosis in patients randomly assigned to endovascular treatment or endarterectomy in the Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study (CAVATAS): long-term follow-up of a randomised trial. Lancet Neurol. 2009;8:908–917.