Σημαντικές θεραπευτικές εξελίξεις Εγκεφαλικών Επεισοδίων κατά το 2008 PDF Print E-mail

Κων/νος Βέμμος, Παθολόγος, Διευθυντής ΕΣΥ
Υπεύθυνος Μονάδας Οξέων Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων,
Θεραπευτική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών,
Νοσοκομείο “Αλεξάνδρα”

1. Θεραπεία οξείας φάσης

Η θρομβολυτική αγωγή με alteplase (rt-PA) μειώνει την αναπηρία των ασθενών, όταν χορηγείται υπο ορισμένες προυποθέσεις εντός των πρώτων 3 ωρών από της έναρξης των συμπτωμάτων. Δεν ήταν γνωστό μέχρι τώρα αν έχει ευεργετική επίδραση όατν χορηγείται μετά τις πρώτες 3 ώρες. Σε μια Ευρωπαϊκή τυχαιοποιημένη μελέτη 418 ασθενείς έλαβαν iv alteplase(0.9 mg/Kgr) και 403 placebo μεταξύ 3 και 4.5 ώρες μετά την έναρξη της νόσου.1 Περισσότεροι ασθενείς είχαν λιγότερη αναπηρία σε σχέση με αυτούς που έλαβαν placebo (52.4% vs. 45.2%; odds ratio, 1.34; 95%CI, 1.02 to 1.76; p=0.04). Η συνολική εμφάνιση οιασδήποτε ενδοκράνιας αιμορραγίας ήταν 27.0% στην ομάδα alteplase και 17.6% στην ομάδα placebo, (p=0.001. Συμπτωματική ενδοκράνια αιμορραγία εμφάνισαν  2.4% vs. 0.2% των ασθενών αντιστοίχως  (p=0.008). Η θνητότητα ήταν η ίδια και στις δύο ομάδες (7.7% και 8.4%, αντιστοίχως p=0.68).1

Η εμφάνιση πυρετού κατά τις πρώτες ημέρες ενός οξέως ΑΕΕ είναι συχνό φαινόμενο στους ασθενείς με βαρειά κλινική εικόνα και κυρίως στους κατάκοιτους. Συνοδεύεται δε απί κακκή κλινική έκβαση και μεγάλη θνητότητα. Σε μία μικρή (pilot study) τυχαιοποιμένη μελέτη σε 60 ασθενείς με οξύ ΑΕΕ χορηγήθηκε στους μισούς συνδυνδυασμός mezlocillin+sulbactam σε δόση 3.2 gr +1g για 4 ημέρες.2 Ασθενείς που έλαβαν την αγωγή παρουσίασαν λιγώτερη μέση θερμοκρασία και λιγώτερες αιχμές πυρετού τις επόμενες 3 ημέρες (p<0.05).  Κατά την διάρκεια των επόμενων 10 ημερών 50% των ασθενών που έλαβαν προληπτική αγωγή έναντι 90% αυτών που δεν έλαβαν παρουσίασαν κάποια λοίμωξη (p<0.05), ενώ είχαν και καλύτερη κλινική έκβαση (p<0.01).

2. Δευτερογενής πρόληψη

Η ασπιρίνη έχει μικρό όφελος στην πρόληψη των καρδιοεμβολικών επεισοδίων όταν χορηγείται προληπτικώς στην κολπίκή μαρμαρυγή (ΚΜ). Υπο-ανάλυση της μεγάλης τυχαιοποιημένης μελέτης CHARISMA συνέκρινε τη χορήγηση ασπιρίνης 165mg+κλοπιδιγρέλης 75mg την ημέρα έναντι ασπιρίνης μόνο στη πρόληψη νέων εμβολικών επεισοδίων σε 593 ασθενείς.3 Μετά από μέση παρακολούθηση 2.3 ετών 15/298 της διπλής αγωγής και 14/285 της μονοθεραπείας παρουσίασαν κάποιο ΑΕΕ (HR, 1.03, 95% CI 0.49-2.1). Δεν υπήρξε επίσης καμία διαφορά στην θνητότητα η στο σύνολο των ΑΕΕ, εμφραγμάτων μυοκαρδίου και καρδιαγγειακού θανάτου.3

Η Cilostazol, ένα αναστολέας της phosphodiesterase 3 (PDE3), χορηγούμενη 1-6 μήνες με τά από ισχαιμικό ΑΕΕ, δοκιμάστηκε σε Κινέζικο πληθυσμό σε πολυκεντρική μελέτη 720 ασθενών με σκοπό την πρόληψη νέων ΑΕΕ σε σύγκριση με την ασπιρίνη. Η χορήγηση του νέου φαρμάκου δεν υπερείχε της ασπιρίνης στην εμφάνιση νέων ΑΕΕ. Οι εγκεφαλικές αιμορραγίες όμως ήταν λιγώτερες στην ομάδα της Cilostazol σε σχέση με την ασπιρίνη (1 έναντι 7, p=0.034).4

Μέχρι τώρα δεν είχαμε απευθείας σύγκριση της κλοπιδογρέλης με τον συνδυασμό ασπιρίνης-διπυριδαμόλης βραδείας αποδέσμευσης (ASA-ERDP). Σε μεγάλη πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη 20 332 ασθενών με ισχαιμικό ΑΕΕ (μη καρδιοεμβολικό) χορηγήθηκε 25mg ασπιρίνης και 200mg διπυριδαμόλης δύο φορές ημερησίως σε σχέση με 75mg την ημέρα κλοπιδιγρέλης ( μελέτη PRoFESS).5 Μετά από μέση παρακολούθηση 2.5 ετών ή συχνότητα υποτροπής ήταν 9% στο συνδυασμό φαρμάκων έναντι 8.8% της κλοπιδογρέλης, (HR 1.01, 95%CI 0.92-1.11). Ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό παρουσίασαν περισισσότερα αιμορραγικά συμβάματα (4.1%) έναντι αυτών της κλοπιδογρέλης (3.6%), (hazard ratio, 1.15; 95% CI, 1.00 to 1.32), συμπεριλαμβανομένων των ενδοκράνιων αιμορραγιών (hazard ratio, 1.42; 95% CI, 1.11 to 1.83).

Στην ίδια μελέτη και στον ίδιο πληθυσμό ασθενών τυχαιοποιημένα χορηγήθηκε  πρώιμα μετά από ισχαιμικό ΑΕΕ telmisartan (80 mg daily), ένας ανταγωνιστής της αγγειοτενσίνης ΙΙ και συγκρίθηκε με placebo.6 Η αρτηριακή πίεση στη περίοδο παρακολούθησης μειώθηκε κατά 3.8/2.0 mmHg περισσότερο στην ομάδα της τελμισαρτάνης. Νέα ΑΕΕ στην ομάδα θεραπείας αναπτύχθηκαν στο 8.7% των ασθενών έναντι 9.2% της ομάδας placebo  (hazard ratio 0.95, 95%CI, 0.86 -1.04, p=0.23). Παρόμοια δεν υπήρξε καμμία διαφορά στην μείωση των καρδιοαγγειακών συμβάντων και της εμφάνισης νέου διαβήτη.


Βιβλιογραφία:

  1. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Dαvalos A, Guidetti D, Larrue V, Lees KR, Medeghri Z, Machnig T, Schneider D, von Kummer R, Wahlgren N, Toni D; ECASS Investigators. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008;359:1317-29.
  2. Schwarz S, Al-Shajlawi F, Sick C, Meairs S, Hennerici M. Effects of Prophylactic Antibiotic Therapy with mezlocillin plus sulbactam on the incidence and height of fever after severe acute ischemic stroke: The Mannheim Infection in Stroke Study (MISS). Stroke. 2008;39:1220-1227.
  3. Hart RG, Bhatt DL, Hacke W, Fox KA, Hankey GJ, Berger PB, Hu T, Topol EJ; CHARISMA Investigators.Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of stroke in patients with a history of atrial fibrillation: subgroup analysis of the CHARISMA randomized trial. Cerebrovasc Dis. 2008;25:344-7.
  4. Huang Y, Cheng Y, Wu J, Li Y, Xu E, Hong Z, Li Z, Zhang W, Ding M, Gao X, Fan D, Zeng J, Wong K, Lu C, Xiao J, Yao C; Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischaemic Stroke Prevention cooperation investigators. Cilostazol as an alternative to aspirin after ischaemic stroke: a randomised, double-blind, pilot study. Lancet Neurol. 2008;7:494-9
  5. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, Palesch Y, Martin RH, Albers GW, Bath P, Bornstein N, Chan BP, Chen ST, Cunha L, Dahlφf B, De Keyser J, Donnan GA, Estol C, Gorelick P, Gu V, Hermansson K, Hilbrich L, Kaste M, Lu C, Machnig T, Pais P, Roberts R, Skvortsova V, Teal P, Toni D, Vandermaelen C, Voigt T, Weber M, Yoon BW; PRoFESS Study Group.Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008;359:1238-51.
  6. Yusuf S, Diener HC, Sacco RL, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, Palesch Y, Martin RH, Albers GW, Bath P, Bornstein N, Chan BP, Chen ST, Cunha L, Dahlφf B, De Keyser J, Donnan GA, Estol C, Gorelick P, Gu V, Hermansson K, Hilbrich L, Kaste M, Lu C, Machnig T, Pais P, Roberts R, Skvortsova V, Teal P, Toni D, VanderMaelen C, Voigt T, Weber M, Yoon BW; PRoFESS Study Group. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med. 2008;359:1225.